疾病简介

临床症状

Wolfram综合征有4个主要症状:

1.1型糖尿病:常为首发疾病,多在儿童期发病,为胰岛素依赖型糖尿病。

2.眼部症状:多在6～7岁开始出现视力减退,常于1型糖尿病诊断后2～3年出现,98%伴有视神经萎缩,部分可伴有视野缺损、色盲、色素性视网膜炎、眼球震颤等,个别还可发生白内障。

3.耳聋:以高频段为主,提示为神经性耳聋,其发生率约为70%。

4.尿崩症:为中枢性,发生率约为32%,此外尚有肾盂积水,输尿管积水,低张力性膀胱等。

此外,Wolfram综合征还可伴随其他神经及精神系统表现,包括共济失调、肌痉挛、神经性膀胱、躁狂、抑郁、器质性脑病综合征等。内分泌系统可有垂体性侏儒症、甲状腺功能减退、性发育迟缓等症状。消化系统可有腹泻或便秘等症状。

致病机理

Wolfram综合征发病机制尚未明了。以往认为该病是由于线粒体基因缺陷所致,其中最常见的tRNAleu(UUB)ntA→G点突变,后来人们发现许多Wolfram综合征患者并未检测出线粒体基因突变。年该病的异常基因——WFS被发现,它位于第4号染色体的短臂(4pl6.1)，另一异常基因——WFS2位于长臂(4q22-24),均编码wolframin(一种转运膜糖蛋白)。患者为突变纯合子或复合突变杂合子，前者多有近亲通婚。WFS1基因含有8个外显子，编码个氨基酸组成的蛋白质Wolframin。该蛋白表达广泛，在心、脑及胰腺有较高的表达，它的功能作用尚不明确，认为是一个跨膜蛋白，主要存在于内质网，与膜运输、蛋白加工和胰岛β细胞的抑制凋亡机制有关。WFS2基因突变比较少见，也与调节内质网向胞质释放Ca2+有关，但与Wolfamn没有相互作用。有研究指出,对于90%的Wolfram综合征患者可检测出一种WFS变异,故WFS变异可作为Wolflam综合征诊断标准之一,但该病的诊断仍主要依靠临床指标。染色体基因缺陷和(或)线粒体基因缺陷均可引起Wolfram综合征,部分患者只有WFS或线粒体基因缺陷,有的既有WFS变异,又有线粒体基因缺陷,但未发现WFS变异与线粒体基因缺陷之间存在任何关联。

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一名孕妇因不明原因早孕期胚胎停止发育4次，流产组织送康旭医学检验所，检测项目CNVseq。通过拷贝数变异分析，发现1个区域存在重复变异。

seq[GRCh37/hg19]4p16.1-p15.32(7,,-7,,)x3，该区域重复，可引起Wolfram综合征1[OMIM]。

主要表现为：生长延迟，睾丸萎缩，输尿管积水，肾积水，感音神经性耳聋，上睑下垂，视网膜色素变性，毯层状视网膜变性，色素性视网膜病，眼球震颤，视神经萎缩，行为异常，糖尿病，甲状腺功能减退症，尿崩症；智力残疾，癫痫发作，共济失调，构音障碍；震颤，心肌病，吞咽困难，脑萎缩，大脑皮层萎缩，卒中样发作，近端指间关节活动受限，协同失调，口腔咽部吞咽困难；主要表现为：宫内发育迟缓，全面发育迟缓，认知障碍，虹膜缺损，自闭症谱系障碍，视网膜缺损，癫痫，语言缺失，癫痫等。（参考数据库:DECIPHER）

Qpcr验证结果如下，证实该区域存在拷贝数重复：

区域内OMIM致病基因分析

脑腱性黄瘤症的基因检测

一例外胚层发育不良症的产前诊断

DUOX2基因突变引起的先天性甲状腺功能减退

一例原发性青光眼的产前诊断

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