讨论这个新发突变到底是可能致病还是VUS_乳突炎疾病

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前两天上午一位朋友联系游侠咨询新发突变PS2应该怎么使用，她碰到了一个难题：同一个患者在两家检测机构检测到同一个位点，但是ACMG评级却完全不同，究竟是哪里不一致呢？首先我们来看患者的临床表型：5岁女孩，癫痫，精神发育迟缓，运动障碍，言语障碍。双侧大脑半球脑萎缩样改变，双侧乳突炎；无家族遗传病史。致病基因位点信息：HSD17B10;NM_.2:c.CT(p.ThrIle)变异，先证者父亲、母亲未检出该变异。人群频率：ESP：-，千人：-，EXAC：-，GnomAD：-软件预测结果：SIFT：D，Condel：deleterious，MutationTaster：D，Polyphen2：D，Phylop：保守，GERP++_RS：保守，dbscSNV_ADA：-，dbscSNV_RF：-疾病介绍：HSD17B10突变可导致X连锁综合征型智力障碍10型(OMIM:)遗传模式：X连锁显性遗传（XLD），半合（男性），杂合（女性）致病变异可导致从无到症状严重程度不同的疾病的发生。疾病特点：X连锁综合征型智力障碍10型又称17β-羟类固醇脱氢酶10缺乏症，是一种会影响身体许多部位的X连锁遗传病，男性明显比女性严重。患者初期正常，通常在5岁以前发生运动能力（例如坐、站、走）退化，最终会导致这些能力完全丧失和智力障碍。男性患者还经常会出现张力减退、癫痫、活动困难、渐进性视力及听力损伤。女性患者症状表现为发育迟缓、学习困难、智力障碍、癫痫、活动困难、听力损失。女性患者不同于男性患者的是不会出现发育退化。A公司ACMG评级证据：被判断为意义未明变异，PS2_Moderate+PM2+PP3。B公司ACMG评级证据：被判断为可能致病，PS2+PM2+PP3。两家公司在PS2这个标准上出现了分歧，我们来看一下ClinGen关于PS2的说明分歧的关键是HSD17B10这个基因是属于Phenotypehighlyspecificforgene还是Phenotypeconsistentwithgenebutnothighlyspecific。这个标准官方也没有权威的解释，游侠曾经听到一位大咖这样来分类觉得还蛮有可行性的，分享给大家：一种疾病表型很特异只有几个致病基因的属于Phenotypehighlyspecificforgene；一种疾病有几十个致病基因的属于Phenotypeconsistentwithgenebutnothighlyspecific；一种疾病有几百个致病基因的属于0.5那一档。HSD17B10导致的疾病属于综合征型智力障碍，个人认为应该属于Phenotypeconsistentwithgenebutnothighlyspecific，降级到PS2_Moderate使用。那么这个变异就只能属于VUS吗？而且这个家庭还有生育二胎的实际情况，如果属于VUS，那么产前诊断中心拒绝产前诊断。游侠与朋友沟通了一下临床表型还是非常符合的，有没有可能上调评级。在interVar自动分级这个位点属于可能致病。其中还有PP2这条证据，而A公司和B公司都没有使用，这条证据比较难用，如果考虑到这个VUS偏恶性，又有interVar支持，游侠觉得可以使用。另外对于PP4这条证据，如果是综合征型的疾病，有多个表型符合其实也可以使用，这样2个PM加上3个PP也可以达到可能致病级别。最后游侠补充：VUS不代表不是阳性结果，不应以变异的ACMG评级来判断基因诊断的结果，特别是在ClinGen在调整了变异证据的级别后，很多是“致病”的位点都被下调到VUS，作为临床医生一定要把位点评级和基因诊断的阴阳性结果区分开，具体来说就是要掌握“偏恶性”VUS的特点。以上仅是游侠个人看法，欢迎大家留言讨论交流！基因游侠

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